La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que afecta principalmente a las articulaciones, causando dolor, rigidez e hinchazón. Ocurre cuando el sistema inmunitario ataca por error los tejidos del cuerpo, lo que provoca inflamación y daño en las articulaciones y otros órganos.
Un equipo de investigadores de la OU ha descubierto un compuesto proteico que desempeña un papel importante en el desarrollo de la artritis reumatoide. Además, sus hallazgos muestran que el celestrol, el compuesto activo que se encuentra en las hierbas medicinales, impide efectivamente la progresión de la enfermedad al inhibir este complejo proteico.
Se entiende universalmente que tener un sistema inmunológico fuerte es beneficioso. Sin embargo, hay casos en que el sistema inmunológico funciona mal y comienza a atacar el cuerpo. Este fenómeno, conocido como autoinmunidad, es responsable de una serie de trastornos, como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca. Para combatir estas condiciones, es necesario descubrir los mecanismos subyacentes que conducen a su desarrollo.
En un estudio publicado recientemente en InmunologíaUn equipo de investigadores de la Universidad de Osaka se dispuso a llenar este vacío en nuestra comprensión. Han identificado un compuesto proteico que desempeña un papel en la aceleración de la artritis reumatoide. Este complejo está compuesto por dos proteínas, en concreto COMMD3 y COMMD8. Además, descubrieron que el celastrol, un compuesto extraído de la raíz de una planta medicinal comúnmente conocida como la “vid del Dios del Trueno”, es un potente inhibidor de COMMD3/8.
Modelado in silico del complejo COMMD3/8 de unión a celastrol. Crédito: 2023 Shirai et al. , Inmunología
“Hemos demostrado previamente que el complejo COMMD3/8 potencia la respuesta inmune humoral, pero su papel en las enfermedades autoinmunes sigue sin estar claro”, dice Kazuhiro Suzuki, autor principal. El equipo creó un modelo de ratón en el que se puede desactivar la expresión COMMD3. “La eliminación de COMMD3 conduce a la degradación de COMMD8 y, por lo tanto, a la desaparición del complejo COMMD3/8”, explica Taichiro Shirai, autor principal del estudio.
La ausencia del complejo COMMD3/8 resultó en una respuesta inmune humoral alterada.
“La cantidad de células productoras de anticuerpos disminuyó, lo que indica que el complejo COMMD3/8 tiene un papel importante en la respuesta autoinmune”, dice Taiichiro Shirai.
Luego, los investigadores utilizaron un modelo de ratón con artritis reumatoide. Suprimieron la expresión de COMMD3 tan pronto como los ratones mostraron los primeros síntomas. Al hacerlo, se detuvo la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que el complejo COMMD3/8 promueve una respuesta autoinmune.
Efectos de la deficiencia del complejo COMMD3/8 (A) y el tratamiento con celestrol (B) sobre la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón con artritis reumatoide. Crédito: 2023 Shirai et al. , Inmunología
“Una vez establecida la importancia del compuesto en la autoinmunidad, nos propusimos identificar el compuesto que podría interferir en la formación del complejo”, explica Kazuhiro Suzuki. “Nuestro análisis químico determinó que el celastrol es el inhibidor más potente del complejo COMMD3/8”.
Celastrol es un compuesto activo de Tripterygium wilfordi, una hierba medicinal conocida por sus propiedades antiinflamatorias, aunque su mecanismo de acción no está del todo dilucidado. El estudio mostró que el celastrol se une covalentemente a COMMD3 e inhibe la formación del complejo COMMD3/8, lo que afecta la respuesta de anticuerpos y previene el desarrollo de artritis reumatoide en un modelo de ratón.
Debido a que el complejo COMMD3/8 es fundamental para la patogénesis de la artritis reumatoide y el desarrollo de la autoinmunidad en general, es un objetivo terapéutico prometedor para las enfermedades autoinmunes, y el celastrol es un pionero particularmente interesante para desarrollar terapias contra la AR y otras enfermedades autoinmunes en el futuro.
Referencia: “Celastrol suprime las respuestas inmunitarias humorales y autoinmunes al dirigirse al complejo COMMD3/8” por Taiichiro Shirai, Akiko Nakai, Emiko Ando, Jun Fujimoto, Sarah Leach, Takao Arimori, Daisuke Higo, Floris J. van Eerden, Janyerkye Tulyeu , Yu-Chen Liu, Daisuke Okozaki, Masanori A. Murayama, Haruhiko Miyata, Kazuto Nonomura, Bangzong Lin, Akiyoshi Tani, Atsushi Kumanogoh, Masahito Aikawa, James B. Inmunología.
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324
El estudio fue financiado por la Asociación Japonesa para la Promoción de la Ciencia, la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico, la Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología, la Fundación Científica Takeda, la Fundación KANAE y Chugai Pharmaceutical Co. Limitado.,
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