Uso de una supercomputadora para entender la transmisión sináptica

Resumen: Los investigadores presentan simulaciones dinámicas moleculares integrales de la fusión de vesículas sinápticas.

fuente: Centro de computación avanzada de Texas

Pensemos por un momento en el pensamiento, específicamente, la física de las neuronas en el cerebro.

Este tema ha sido objeto de interés durante toda su vida para Jose Rizo Ray, MD, profesor de biofísica en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.

Nuestros cerebros contienen miles de millones de neuronas o neuronas, y cada neurona tiene miles de conexiones con otras neuronas. Las interacciones calibradas de estas neuronas son de lo que están hechos los pensamientos, ya sea del tipo explícito, un recuerdo distante que emerge, o del tipo que se da por sentado, nuestra conciencia periférica de nuestro entorno a medida que nos movemos por el mundo.

“El cerebro es una increíble red de conexiones”, dijo Rizzo Ray. “Cuando una célula es excitada por señales eléctricas, la fusión de vesículas sinápticas ocurre muy rápidamente. Los neurotransmisores salen de la célula y se unen a los receptores en el lado sináptico. Esa es la señal y este proceso es muy rápido”.

Exactamente cómo estas señales pueden ocurrir tan rápidamente (menos de 60 microsegundos, o una millonésima de segundo) es el foco de un intenso estudio. Lo mismo ocurre con la desregulación de este proceso en las neuronas, lo que provoca una variedad de afecciones neurológicas, desde la enfermedad de Alzheimer hasta la enfermedad de Parkinson.

Décadas de investigación han llevado a una comprensión integral de las proteínas clave y los grandes rasgos de la fusión de membranas para la transmisión sináptica. Bernard Katz recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1970 en parte por demostrar que la transmisión sináptica química consiste en una vesícula sináptica llena de un neurotransmisor que se fusiona con la membrana plasmática en las terminaciones nerviosas y libera su contenido en la célula postsináptica correspondiente.

Thomas Sudhoff, colaborador de Rizzo Ray desde hace mucho tiempo, ganó el Premio Nobel de Medicina en 2013 por sus estudios de la máquina que media en la liberación de neurotransmisores (muchos con Rizzo Ray como coautor).

Pero Rizo-Rey dice que su objetivo es comprender con más detalle la física específica de cómo se produce la activación del pensamiento. “Si pudiera entender eso, ganar el Premio Nobel sería solo una pequeña recompensa”, dijo.

Recientemente, utilizando la supercomputadora Frontera en el Centro de Computación Avanzada de Texas (TACC), uno de los sistemas más poderosos del mundo, Rizo-Rey ha estado explorando este proceso, creando un modelo de varios millones de átomos de proteínas, membranas y su entorno. y ponerlos en movimiento virtualmente para ver qué sucede, un proceso conocido como dinámica molecular.

Escritura eLife En junio de 2022, Rizo-Rey y sus colaboradores presentaron una simulación de dinámica molecular totalmente atómica de la fusión de vesículas sinápticas, que permite vislumbrar el estado inicial. La investigación muestra un sistema en el que varias proteínas especializadas están ‘cargadas por resorte’, esperando solo que se entreguen iones de calcio para estimular la fusión.

“Está listo para ser liberado, pero no lo está”, explicó. “¿Por qué no? Está esperando la señal de calcio. La neurotransmisión se trata de controlar la fusión. Desea que el sistema esté listo para la fusión, de modo que cuando entre el calcio, puede suceder muy rápidamente, pero aún no se ha fusionado”.

El estudio marca un regreso a los métodos computacionales de Rizo-Rey, quien recuerda haber usado la supercomputadora Cray original en la Universidad de Texas en Austin a principios de la década de 1990. Ha seguido utilizando principalmente métodos experimentales como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear durante las últimas tres décadas para estudiar la biofísica del cerebro.

“Las supercomputadoras no eran lo suficientemente poderosas para resolver este problema de cómo se produce la transmisión en el cerebro. Así que he usado otros métodos durante mucho tiempo”. “Sin embargo, con Frontera, puedo modelar 6 millones de átomos y realmente tener una idea de lo que está pasando con ese sistema”.

La simulación de Rizzo Ray solo cubre unos pocos microsegundos del proceso de fusión, pero su hipótesis es que el proceso de fusión debería ocurrir en ese momento. “Si viera cómo empezó, la grasa se empezó a mezclar, pediría 5 millones de horas [the maximum time available] on Frontera”, para capturar una instantánea de las proteínas cargadas por resorte y el proceso gradual a través del cual se producen la fusión y la translocación.

Rizzo Ray dice que la gran cantidad de computación que se puede aprovechar hoy en día es increíble. “Tenemos un sistema de supercomputadora aquí en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas. Puedo usar hasta 16 nodos”. “Lo que hice en Frontera, en lugar de unos meses, hubiera tomado 10 años”.

Rizzo Ray dice que invertir en investigación básica, y en los sistemas informáticos que respaldan este tipo de investigación, es fundamental para la salud y el bienestar de nuestra nación.

Este país ha tenido mucho éxito debido a la investigación básica. La traducción es importante, pero si no tienes las ciencias básicas, no tienes nada que traducir”.

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Sobre esta noticia de investigación en neurociencia computacional

autor: aaron dubru
fuente: Centro de computación avanzada de Texas
Contacto: Aaron Dubrow – Centro de Computación Avanzada de Texas
imagen: Foto acreditada a Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

búsqueda original: acceso abierto.
“Simulación de dinámica molecular de todos los átomos de los complejos Synaptotagmin-SNARE que se unen a una vesícula lipídica plana y bicapa.Por Josep Rizzo et al. eLife

Resumen

Simulación de dinámica molecular de todos los átomos de los complejos Synaptotagmin-SNARE que se unen a una vesícula lipídica plana y bicapa.

Las vesículas sinápticas están preparadas para liberar un neurotransmisor rápido en Ca²⁺– Se une a Synaptotagmin-1. Es probable que este caso involucre complejos trans-SNARE entre la vesícula y las membranas plasmáticas unidas a Synaptotagmin-1 y los compuestos.

Sin embargo, la naturaleza de este estado y los pasos que conducen a la fusión de membranas no están claros, en parte debido a la dificultad de estudiar experimentalmente este proceso dinámico.

Para arrojar luz sobre estas preguntas, realizamos simulaciones de dinámica molecular totalmente atómica para sistemas que contienen complejos a través de SNARE entre dos capas planas o una vesícula y una bicapa plana con o sin fragmentos de Synaptotagmin-1 y/o complejo 1.

Nuestros resultados deben interpretarse con precaución debido a los tiempos de simulación limitados y la ausencia de componentes clave, pero sugerimos características mecánicas que pueden controlar la liberación y ayudar a visualizar estados potenciales del complejo Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1 listo para usar.

Las simulaciones indican que los SNARE solos inducen la formación de interfaces de contacto de membrana extendidas que pueden fusionarse lentamente, y que el estado inicial contiene grandes ensamblajes moleculares de complejos SNARE cruzados unidos a Synaptotagmin-1 C₂B y complexin-1 en una configuración con resorte evita la fusión prematura de la membrana y la formación de interfaces extendidas, pero mantiene el sistema listo para una incorporación rápida en Ca²⁺ caudal.