Desentrañando los secretos de la vida utilizando el antiguo código de ARN

Revelado por los eruditos de Salik ARN Capacidades que permiten la evolución darwiniana a nivel molecular y acercan a los investigadores a producir vida autónoma de ARN en el laboratorio.

Charles Darwin describió la evolución como “descendencia con modificación”. Información genética en forma de ADN Las secuencias se copian y transmiten de generación en generación. Pero este proceso también debe ser algo flexible, permitiendo que con el tiempo surjan variaciones sutiles en los genes y que se introduzcan nuevos rasgos en la población.

¿Pero cómo empezó todo? En los orígenes de la vida, mucho antes de las células, las proteínas y el ADN, ¿podría haber ocurrido un tipo de evolución similar a una escala más simple? En la década de 1960, los científicos, incluida su colega de Salk, Leslie Orgill, propusieron que la vida comenzó con el “mundo del ARN”, una era hipotética en la que pequeñas moléculas de ARN unidas a hebras gobernaban la Tierra primitiva y establecían la dinámica de la evolución darwiniana.

Las secuencias de Hammerhead transcritas por la polimerasa de baja fidelidad se alejan de la secuencia de ARN original (arriba) y pierden su función con el tiempo. Los tiburones martillo catalizados por la polimerasa HD conservan su función y desarrollan secuencias más apropiadas (abajo). Crédito: Instituto Salk

Investigación pionera sobre el papel del ARN en el desarrollo temprano

Una nueva investigación del Instituto Salk proporciona ahora nuevos conocimientos sobre los orígenes de la vida y proporciona pruebas convincentes que respaldan la hipótesis del mundo del ARN. El estudio publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) El 4 de marzo de 2024, presenta una enzima de ARN que puede hacer copias exactas de otras cadenas de ARN funcionales, al tiempo que permite que surjan nuevas variantes de la molécula con el tiempo. Estas notables capacidades sugieren que las primeras formas de evolución pueden haber ocurrido a nivel molecular en el ARN.

Los resultados también acercan a los científicos un paso más a la recreación de vida basada en ARN en el laboratorio. Al modelar estos entornos primitivos en el laboratorio, los científicos pueden probar directamente hipótesis sobre cómo comenzó la vida en la Tierra, o incluso en otros planetas.

“Estamos persiguiendo los albores de la evolución”, dice el autor principal y presidente de la Fundación Salk, Gerald Joyce. “Al revelar estas nuevas capacidades del ARN, estamos revelando los orígenes potenciales de la vida misma y cómo moléculas simples podrían haber allanado el camino para la complejidad y diversidad de la vida que vemos hoy”.

Los diagramas de dispersión muestran la evolución de las poblaciones de tiburón martillo a lo largo de múltiples rondas de evolución. Los tiburones martillo transcritos por la polimerasa de baja fidelidad (52-2) se alejan de la secuencia de ARN original (líneas blancas) y pierden su función. Los tiburones martillo transcritos por una nueva polimerasa de alta fidelidad (71-89) conservan su función y con el tiempo surgen nuevas secuencias funcionales. Crédito: Instituto Salk

La función única del ARN y la búsqueda de la fidelidad de la replicación.

Los científicos pueden utilizar el ADN para rastrear la historia evolutiva de las plantas y animales modernos hasta los organismos unicelulares más antiguos. Pero lo que pasó antes de eso aún no está claro. Las hélices de ADN de doble cadena son excelentes para almacenar información genética. Muchos de estos genes en última instancia codifican proteínas, máquinas moleculares complejas que realizan todo tipo de funciones para mantener vivas las células. Lo que hace que el ARN sea único es que estas moléculas pueden hacer ambas cosas. Están formados por secuencias de nucleótidos extendidas, similares al ADN, pero también pueden funcionar como enzimas para facilitar reacciones, como las proteínas. Entonces, ¿podría el ARN ser un precursor de la vida tal como la conocemos?

Científicos como Joyce han estado explorando esta idea durante años, con especial atención en las ribozimas de ARN polimerasa: moléculas de ARN que pueden hacer copias de otras cadenas de ARN. Durante la última década, Joyce y su equipo han estado desarrollando ribozimas de ARN polimerasa en el laboratorio, utilizando una forma de evolución dirigida para producir nuevas versiones capaces de replicar moléculas más grandes. Pero la mayoría de ellos sufren un defecto fatal: no pueden replicar secuencias en un grado suficientemente alto. Exactitud. A lo largo de muchas generaciones, se introducen tantos errores en la secuencia que las cadenas de ARN resultantes ya no se parecen a la secuencia original y su función se pierde por completo.

hasta ahora. La última ribozima de ARN polimerasa desarrollada en laboratorio incluye una serie de mutaciones importantes que le permiten copiar una cadena de ARN con mucha mayor fidelidad.

De izquierda a derecha: David Horning, Gerald Joyce y Nikolaos Papastavrou. Crédito: Instituto Salk

En estos experimentos, la cadena de ARN que se transcribe es la “cabeza de martillo”, una pequeña molécula que rompe en pedazos otras moléculas de ARN. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que la ribozima de ARN polimerasa no solo replicaba con precisión los tiburones martillo funcionales, sino que, con el tiempo, comenzaron a aparecer nuevas variaciones de los tiburones martillo. Estas nuevas variantes se comportaron de manera similar, pero sus mutaciones las hicieron más fáciles de reproducir, lo que aumentó su aptitud evolutiva y finalmente las llevó a dominar las poblaciones de tiburón martillo en el laboratorio.

“Durante mucho tiempo nos hemos preguntado qué tan simple era la vida en sus inicios y cuándo adquirió la capacidad de comenzar a mejorar”, dice el primer autor Nikolaos Papastavrou, investigador asociado en el laboratorio de Joyce. “Este estudio sugiere que los albores de la evolución podrían haber sido muy tempranos y muy simples. Algo en el nivel de las moléculas individuales podría haber impulsado la evolución darwiniana, y esta puede haber sido la chispa que permitió que la vida se volviera más compleja, pasando de moléculas a células a organismos.” Multicelular.

Los resultados resaltan la importancia crítica de la fidelidad de la replicación para hacer posible la evolución. La fidelidad de la transcripción de la ARN polimerasa debe exceder un umbral crítico para mantener la información heredable a lo largo de múltiples generaciones, y este umbral habría aumentado a medida que aumentaron el tamaño y la complejidad del ARN en evolución.

El futuro de la investigación del ARN y la vida independiente

El equipo de Joyce está recreando este proceso en tubos de ensayo de laboratorio, aplicando una presión selectiva cada vez mayor al sistema para producir polimerasas de mejor rendimiento, con el objetivo de algún día producir una ARN polimerasa que pueda replicarse a sí misma. Esto marcaría el comienzo de la vida autónoma de ARN en el laboratorio, lo que, según los investigadores, podría lograrse en la próxima década.

Los científicos también están interesados ​​en lo que podría suceder cuando el pequeño “mundo del ARN” gane más independencia.

“Hemos visto que la presión de selección puede mejorar un ARN con una función existente, pero si permitimos que el sistema evolucione por más tiempo con conjuntos más grandes de moléculas de ARN, ¿se pueden inventar nuevas funciones?” dice el coautor David Horning, científico del laboratorio de Joyce. “Estamos entusiasmados de responder cómo la vida temprana podría tener una mayor complejidad, utilizando herramientas desarrolladas aquí en Salk”.

Los métodos utilizados en el laboratorio de Joyce también allanan el camino para futuros experimentos que prueben otras ideas sobre los orígenes de la vida, incluyendo qué condiciones ambientales podrían apoyar mejor la evolución del ARN, tanto en la Tierra como en otros planetas.

Referencia: “Evolución del ARN catalizado por ARN” por Nikolaos Papastavrou, David P. Horning y Gerald F. Joyce, 4 de marzo de 2024, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
doi: 10.1073/pnas.2321592121

El trabajo fue apoyado previamente NASA (80NSSC22K0973) y la Fundación Simons (287624).